La généticienne Amélie Bonnefond, directrice de recherche à l’INSERM et de l’unité METAB-OMICS à Lille, qui effectue le séquençage du génome et qui travaille en étroite collaboration avec le professeur Philippe Froguel, endocrinologue et spécialiste mondial en médecine de précision, a animé un court exposé mardi, lors de la «National Research Week». Pour «l’express», elle décode la génétique.

? Qu’est-ce que le séquençage ?

C’est le décryptage de l’ADN base par base. Cela va vraiment lire notre code génétique et avec un séquençage de génome entier, on va pouvoir décrypter tout votre code génétique, base par base.

? Quand vous dites base par base, cela signifie quoi ?

En fait, c’est A, C,T, G, les fameuses bases qui constituent l’ADN. C’est le code de l’ADN.

? Comment détecte-t-on une mutation génétique ?

On utilise un ADN de référence, autrement dit l’ADN humain de référence censé provenir d’un individu sain, même si ça n’existe pas.Toute référence n’est jamais parfaite mais aujourd’hui, on utilise la référence «Hg38». Nous allons analyser les variations ou mutations et quand on dit mutation, c’est par rapport à la référence.

Si par exemple la référence dit que c’est un G et que l’on trouve un C, c’est une mutation. Après, on va déterminer si la mutation est pathogène ou bénigne. On a tout un protocole qui va nous dire si cette mutation est gravement pathogène et va causer la maladie ou bénigne.

? C’est comme un barème ?

Oui, c’est comme un barème avec plusieurs critères. On utilise ces critères et après, on les combine ensemble et cette combinaison dira si une mutation est pathogène ou bénigne par rapport à notre référence.

? Combien de temps prend ce séquençage ?

Le premier séquençage du génome a été fait au début des années 2000 et il a fallu quatre ans pour un seul séquençage de génome.Aujourd’hui, on peut séquencer 64 génomes d’un coup en 24 heures avec les séquenceurs que nous avons et, après, pour l’analyse, cela prend une petite semaine.

? Quelle est la part de l’hérédité dans le génome ?

On hérite toujours des chromosomes du père et de la mère. C’est pour cela qu’on a des paires de chromosomes. Donc, on hérite de la moitié du patrimoine du papa et de la moitié du patrimoine de la maman. Après, l’héritabilité du diabète de type 2 est estimée à 70 % à l’échelle de la population, tout comme l’obésité. Ce sont vraiment des maladies génétiques.

Certes, il y a l’environnement qui peut faire un trigger mais la composante environnementale est de 30 %. C’est pour cela qu’il est important de faire de la prévention. Parce qu’avec la prévention, on peut se dire : grâce à la prévention, ma mutation ne va pas être exprimée.

? Donc, le diabète et l’obésité ne sont pas une fatalité ?

Ils ne le sont pas, même si dans certains cas comme l’a montré le professeur Froguel, il peut y avoir des formes plus sévères que l’on appelle les formes monogéniques du diabète de type 2. Les formes les plus sévères sont causées par une seule mutation pathogène, capable de déclencher la maladie. Si on a une mutation pathogène, on a de gros risques de développer la maladie, quel que soit ce que l’on peut mettre en place.

La bonne nouvelle est qu’il y a certains de ces gènes qui sont actionnables, c’est-à-dire que si on trouve une mutation dans ce gène-là, on peut adapter la prise en charge du patient. Par exemple, on peut arrêter l’insulinothérapie.

? Combien de gènes actionnables avez-vous identifiés ?

Ils sont entre cinq et dix. Si on trouve une mutation dans un gène actionnable, on peut appliquer une médecine de précision. Par exemple, si on trouve une mutation pathogène dans le gène HNF1A, on peut stopper l’insulinothérapie du patient diabétique et on le met simplement sous sulfamides oraux. Et ça, c’est seulement un comprimé à avaler le matin. C’est clairement un life changer.

? Et cela suffit pour contrôler le diabète de type 2 ?

Oui, un comprimé. Et en plus, ça date des années 1970. On le trouve en générique et il ne coûte rien. Comme l’a montré le professeur Froguel lors de sa présentation, ces formes ne sont pas si rares que cela. Je vous ai dit qu’elles étaient rares mais il y a 5 à 10 % de patients diabétiques de type 2 qui ont des mutations dans leur diabète monogénique.

? C’est peu ?

C’est beaucoup car le nombre de diabétiques est très important. Jusqu’à présent, certains disaient que cela ne sert à rien de séquencer un patient souffrant de diabète monogénique parce que c’est très rare. Mais quand on voit à l’échelle de la société, 5 à 10 % des patients avec un diabète de type 2 portant une mutation dans leurs gènes, l’impact sur la rentabilité et de la prise en charge est énorme. L’insulinothérapie est extrêmement chère pour la société. Le fait d’arrêter l’insulinothérapie et de mettre le patient sous sulfamides, c’est extrêmement rentable.

? La France le fait ?

Non, la France ne le fait pas de manière systémique chez les patients avec un diabète de type 2 ou le fait de manière extrêmement ciblée. Je n’arrive pas à comprendre le fond du problème. À l’hôpital de Lille, nous avons fait un énorme lobbying mais en France, pour les généticiens, un patient égal une maladie rare spécifique. Donc, il y a une spécificité pour chaque maladie rare.

Pour le diabète monogénique, il faut que le patient ait une forme de diabète familial, un diabète qui est apparu à l’âge de moins de 25 ans chez un individu maigre alors que nous, on a clairement montré qu’en fait, le vieux pépé qui a déclaré son diabète à 80 ans, qui est obèse, il peut aussi avoir un diabète monogénique.

? Vous êtes actifs à Liège en Belgique. Avez-vous eu la même réaction là-bas ?

Là-bas, ils ont été extraordinaires. C’est au centre hospitalier universitaire de Liège que nous avons pu séquencer toute la file active de patients diabétiques avec le professeur Nicolas Paquot, soit 4 000 patients diabétiques. Nous avons séquencé tous les gènes codants et parmi eux, il y avait les gènes impliqués dans les formes monogéniques du diabète dont des gènes actionnables. Parmi ces 4 000 patients, plus de 8 % avaient une mutation pathogène dans les formes monogéniques de diabète. C’est beaucoup.

? Vous avez pu modifier le traitement de ces 8 % de patients ?

Pas sur la totalité des 8 %, car tous n’étaient pas des gènes actionnables mais chez une moitié des patients, l’équipe du professeur Paquot a pu changer leur traitement ou leur prise en charge.

? Quelle est la différence ?

Par exemple, si on trouve une mutation pathogène dans le gène GATA6, ces patients, en sus du diabète, ont une forte probabilité de développer une cardiopathie. Si le patient n’a pas de cardiopathie lorsqu’on trouve la mutation, on va lui dire d’aller voir un cardiologue et faire suivre sa fonction cardiaque à vie. Là, c’est de la pure prévention.

? Existe-t-il des formes polygéniques du diabète ?

Oui et c’est plus compliqué. Elles sont dues à une accumulation de plusieurs mutations, qui ensemble vont entraîner la maladie, en interaction avec l’environnement. Et c’est très compliqué de palper l’environnement. Mais on y arrive petit à petit avec le style de vie, avec tout ce qui est alimentation, sport, etc.

? Que faites-vous lorsque vous découvrez cet ensemble de mutations ?

C’est compliqué et à l’heure actuelle, personne aujourd’hui dans le monde ne fait cette analyse. Notre objectif à Liège est d’analyser toutes ces mutations – il existe plus de 1 000 mutations polygéniques associées au diabète de type 2. Ce sont des mutations fréquentes dans la population générale et que plusieurs personnes peuvent partager. Comme il y en a 1 000, il est fort probable que nous soyons nombreux à avoir des mutations polygéniques du diabète.

Nous allons accumuler ces mutations et nous intéresser à ceux qui se trouvent dans la partie la plus haute de l’accumulation, c’est-à- dire un peu les formes extrêmes polygéniques, car c’est peut-être là où il y a des choses à faire. Quand on verra un background génétique très fort et où l’environnement est moins fort, ce sera problématique car nous ne savons pas encore comment gérer ces patients parce que énormément de gènes entrent en jeu.

Par contre, pour tout le reste, ceux qui ont un score polygénique bas de leur diabète doivent vraiment changer de style de vie car ce facteur et l’environnement auront un impact sur eux. Et c’est pareil pour l’obésité, pour les maladies rénales, les complications cardiaques et toutes les maladies multifactorielles et les problèmes de dyslipidémie (anomalie du taux de graisse sanguin causant le cholestérol).

? Le futur du séquençage ce sera quoi ?

Le futur pour moi est de faire le séquençage du génome entier que je fais déjà et d’analyser systématiquement les formes monogéniques et polygéniques en même temps.

? Du diabète ou de toutes les maladies susmentionnées ?

Un patient n’est pas égal à une maladie. Un diabétique peut être obèse et aussi présenter des problèmes cardiaques. Donc, il faudra analyser les formes monogéniques et polygéniques de toutes ces maladies en même temps et ne plus faire la chaîne où le patient doit aller d’un service à l’autre pour traiter ces différentes complications du diabète.

? Ce sera une approche multidisciplinaire ?

Exactement, et après, on discutera ensemble avec tous les spécialistes de ces disciplines et nous verrons quelle stratégie commune de traitement appliquer au patient.

? Idéalement, faudrait-il que chaque personne fasse le séquençage de son génome pour prévenir les maladies ?

D’après moi, c’est ça le futur. Mais par contre, dès que quelqu’un a une maladie, il faudrait faire le séquençage du génome entier. L’idéal serait que le séquençage se fasse dès l’âge de 18 ans ou dès qu’une personne se découvre une maladie.

? Un séquençage du génome coûte-t-il cher ?

Aujourd’hui, un génome coûte 220 euros. Nous faisons le séquençage de l’ADN de Mauriciens envoyés par le Dr Suren Budhan, qui a collaboré avec le professeur Froguel pendant 29 ans. Ce sont nos propres grants qui paient ce séquençage.